Pesquisadores do Instituto Weizmann desenvolveram um anticorpo baseado na comunicação cruzada entre diferentes células imunes, oferecendo esperanças para tratamentos contra tumores e doenças autoimunes.

Este anticorpo desenvolvido pelo Instituto Weizmann conecta células imunes, melhorando a eficácia dos tratamentos contra o câncer

• Este conteúdo foi produzido por especialistas do Instituto Weizmann de Ciências, um dos centros mais importantes do mundo em pesquisa básica multidisciplinar nas ciências naturais e exatas, localizado na cidade de Rehovot, Israel.

Para vencer no campo de batalha, é necessária uma combinação de inteligência precisa e soldados decididos. Mas quando se trata da batalha contra o câncer, os combatentes do sistema imunológico — as células T — rapidamente perdem a capacidade de matar e se esgotam, enquanto as células dendríticas, que fornecem inteligência, são escassas. Essa é uma das razões pelas quais a grande promessa da imunoterapia — uma nova geração de tratamentos que aproveitam o próprio sistema imunológico do corpo para combater o câncer — ainda não se concretizou plenamente.

Em um estudo publicado na Cell, os pesquisadores do Instituto de Ciências Weizmann apresentaram um anticorpo desenvolvido recentemente que conecta as células T com as células dendríticas, criando uma poderosa resposta imunológica contra os tumores cancerígenos. A pesquisa abre um novo caminho na imunoterapia: o desenvolvimento de tratamentos que conectam várias células do sistema imunológico para formar uma equipe de combate de primeira linha para derrotar o câncer e outras doenças.

Uma das imunoterapias mais destacadas utiliza anticorpos que bloqueiam o PD-1, um receptor regulador de “ponto de controle” encontrado na superfície das células T. Quando esse receptor se expressa nas células T, uma proteína muito comum no ambiente tumoral pode se ligar a ele, fazendo com que as células T entrem em um estado conhecido como esgotamento. Os anticorpos anti-PD-1 impedem que essa proteína se ligue às células T e as reprima, mas muitos pacientes com câncer não respondem a esse tratamento; em muitos outros, a eficácia é de curta duração.

A equipe de Pesquisa de Weizmann: (esq.) Dr. Rony Dahan, Yuval Shapir Itai, Oren Barboy e Prof. Ido Amit

Para desenvolver uma imunoterapia mais eficaz, os pesquisadores dos laboratórios do Dr. Rony Dahan e do Prof. Ido Amit no Departamento de Imunologia de Sistemas de Weizmann começaram se perguntando por que os tratamentos existentes não eram suficientes. Para responder a essa pergunta, eles coletaram amostras de células T de dois modelos de câncer de camundongo que haviam sido submetidos a um tratamento com anticorpos anti-PD-1. “Usando tecnologias avançadas como sequenciamento de DNA de células individuais e algoritmos de big data, examinamos quase 130.000 células T, algumas das quais responderam ao tratamento e outras não”, explica Amit. “Surpreendentemente, o grupo de células T que respondeu ao tratamento expressou genes que apontavam para uma interação com uma população rara de células dendríticas.”

As células dendríticas recolhem informações de todo o corpo ao ingerir moléculas pertencentes a células malignas. Elas então apresentam suas descobertas às células T, alertando-as sobre o crescimento cancerígeno e pedindo que tomem medidas. Supõe-se que os anticorpos anti-PD-1 ajudem a ativar as células T para combater os crescimentos cancerígenos, mas quando os pesquisadores examinaram um modelo de câncer de um camundongo que carecia de células dendríticas, descobriram que o tratamento com anticorpos havia perdido sua eficácia completamente. Em outras palavras, revelaram que as células dendríticas são vitais para a multiplicação e ativação de células T específicas na luta contra o câncer e, portanto, são necessárias para o sucesso do tratamento como um todo.

Essas descobertas destacaram uma fraqueza chave dos tratamentos existentes: o fato de que a população relevante de células dendríticas raramente está presente na maioria dos tumores cancerígenos e na maioria dos pacientes que atualmente recebem tratamento com anticorpos anti-PD-1. Nessas condições, a interação entre essas células e as células T raramente ocorre.

A imunoterapia está sendo revolucionada com novas abordagens que maximizam essa interação. Esse conhecimento abriu caminho para a engenharia de um novo anticorpo chamado BiCE (Bispecific DC-T Cell Engager), cujos dois braços foram projetados para conectar dois tipos diferentes de células: um braço se liga às células T, inibindo o receptor PD-1, assim como os tratamentos existentes; o outro braço recruta as células dendríticas da população rara que é vital para ativar as células T. O desenvolvimento do novo tratamento foi liderado pelos estudantes de pesquisa de doutorado Yuval Shapir.

Após criar o anticorpo, os pesquisadores estudaram seu mecanismo de ação. Quando utilizaram marcadores fluorescentes para marcar o anticorpo e as células imunes de camundongos com câncer de pele que haviam recebido o novo tratamento, puderam observar como o anticorpo conecta fisicamente as células T com as células dendríticas, aumentando o número de tais pares celulares ao redor do tumor cancerígeno e nos linfonodos adjacentes. Também descobriram que os pares celulares criados pelo anticorpo estavam ativos e desencadeavam uma resposta imunológica contra o tumor. Além disso, após o tratamento, as células dendríticas que estavam adjacentes ao tumor cancerígeno migraram para os linfonodos e se conectaram com as células T lá, para compartilhar informações e ativá-las.

Nova esperança para doenças intratáveis

A eficácia desse novo tratamento foi testada em vários modelos de câncer de camundongo, incluindo os cânceres agressivos de mama, pulmão e pele. O tratamento com o novo anticorpo, em comparação com o tratamento existente, reduziu significativamente a taxa de crescimento dos cânceres de pele e pulmão. Por outro lado, os tumores de mama que não responderam ao tratamento existente também não responderam ao novo anticorpo. Os pesquisadores acreditam que isso se deve ao número muito pequeno de células dendríticas ativas ao redor desses tumores. Portanto, tentaram combinar seu novo anticorpo com um tratamento existente que melhora a atividade das células dendríticas ao redor do tumor. Esse tratamento combinado se mostrou mais eficaz do que as opções existentes. Demonstrou que, até mesmo em cânceres que não haviam respondido à imunoterapia até agora, a sinergia entre as células T e as células dendríticas ativas cria uma poderosa resposta imune contra o tumor.

A próxima fase do estudo foi verificar se, além de uma potente resposta imunológica contra o tumor primário, o novo anticorpo também consegue prevenir a recorrência da doença. Muitos pacientes com câncer sofrem uma recorrência desse tipo, mesmo depois de terem removido o tumor primário e tratado as metástases conhecidas. O maior perigo é a existência de pequenos vestígios da doença que escapam à detecção e começam a se desenvolver mais tarde, causando a reincidência do tumor. Descobriu-se que o BiCE, ao contrário dos tratamentos existentes, é eficaz para frustrar o desenvolvimento de metástases nos pulmões após a remoção do tumor primário. Isso pode ser uma prova de que o anticorpo consegue criar uma resposta imunológica sistêmica contra o câncer em todo o corpo e que, após o tratamento, deixa células imunes que lembram como identificar o câncer e respondem de acordo.

A Yeda Research and Development, responsável pela comercialização da propriedade intelectual dos cientistas do Instituto Weizmann, apresentou uma solicitação de patente e está trabalhando no desenvolvimento de um tratamento inovador baseado no anticorpo de Weizmann.

“Estamos apresentando uma nova abordagem que coloca ênfase em uma visão sistêmica da imunoterapia”, diz Dahan. “Em vez de procurar uma única via, projetamos anticorpos que servem como uma plataforma de comunicação entre as células imunes que escolhemos. Esse desenvolvimento dá esperança não só para os pacientes com câncer, que precisam ter seus sistemas imunológicos ativados para combater o crescimento, mas também para pessoas com outras doenças, como as doenças autoimunes, nas quais os pacientes precisam de uma supressão da resposta imune contra o próprio corpo. Existem formas de suprimir todo o sistema imunológico, mas nossa nova abordagem deve permitir suprimir ou ativar uma resposta imunológica dirigida, sem as amplas e perigosas ramificações da supressão e ativação geral do sistema imunológico.”

A eficácia desse novo tratamento foi testada em vários modelos de câncer de camundongo, incluindo os cânceres agressivos de mama, pulmão e pele (Imagem ilustrativa Infobae).

Também participaram do estudo os doutores Ran Salomon, Ken Xie e Eitan Winter, do Departamento de Imunologia de Sistemas de Weizmann; Akhiad Bercovich e o professor Amos Tanay, do Departamento de Informática e Matemáticas Aplicadas de Weizmann; Tamar Shami e a professora Neta Erez, da Faculdade de Medicina da Universidade de Tel Aviv; e o doutor Ziv Porat, do Departamento de Instalações Básicas de Ciências da Vida de Weizmann.

O professor Ido Amit ocupa a cátedra Eden and Steven Romick. Sua pesquisa conta com o apoio do Instituto Dwek para Pesquisa em Terapia do Câncer; o Centro Oncológico Integrado Moross; o Instituto EKARD para Pesquisa de Diagnóstico do Câncer; o Instituto Morris Kahn para Imunologia Humana; o Instituto da Sociedade Suíça para Pesquisa de Prevenção do Câncer; a Fundação da Família Elsie e Marvin Dekelboum; a Fundação Memorial Lotte e John Hecht; e o Programa de Ciência Colaborativa Schwartz Reisman.

O Dr. Rony Dahan ocupa a Cátedra de Desenvolvimento Profissional Rina Gudinski. Sua pesquisa conta com o apoio do Moross Integrated Cancer Center.